非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的 80%~85%。约 20% 的 NSCLC 患者在初诊时即为 IIIA 期（N2），虽可手术切除，但整体预后仍然较差——既往文献报道中位无进展生存期仅约 13 个月、3 年总生存率仅 30%，过去 25 年间缺乏明显突破。
新辅助化疗是提高可切除 NSCLC 生存率的重要手段之一，但既往单纯化疗方案仅能让 4%（0%~16%）的患者在新辅助阶段达到病理学完全缓解（pCR）。CheckMate 816 研究首次以 III 期循证证据证实：纳武利尤单抗（nivolumab）联合含铂化疗用于新辅助治疗，能在不增加手术风险的前提下显著提高 pCR、延长 EFS，且不良事件谱可控。本文对该研究进行系统解读。
一、研究设计
CheckMate 816 是一项随机、开放标签、国际多中心 III 期临床试验，主要目的为评估纳武利尤单抗+含铂双药化疗对比单纯化疗用于可切除 NSCLC 患者新辅助治疗的疗效与安全性，不论 PD-L1 表达水平。
研究纳入初治、可切除 IB 期（≥4 cm）至 IIIA 期（TNM 第 7 版）、ECOG PS 0~1、EGFR 敏感突变/ALK 融合阴性的 NSCLC 患者。入组患者按 1:1 随机分配：
- 试验组：纳武利尤单抗 360 mg Q3W + 含铂双药化疗 Q3W，共 3 个周期；
- 对照组：含铂双药化疗 Q3W，共 3 个周期。
新辅助治疗完成后 6 周内手术，术后由研究者决定是否行辅助化疗±放疗。
主要研究终点：盲态独立中心评审（BICR）评估的 pCR 与 EFS。
次要研究终点：BICR 评估的 MPR、OS 等。
探索性分析：ctDNA 与 pCR/EFS 的相关性（采用 WES 肿瘤引导的个体化 ctDNA 监测）。
二、患者基线特征
2017 年 3 月至 2019 年 11 月期间，共 358 例患者随机分配接受纳武利尤单抗+化疗（179 例）或单纯化疗（179 例）。两组间基线特征平衡良好，主要特点见下表：
| 基线特征 | 纳武利尤单抗+化疗（N=179） | 单纯化疗（N=179） |
|---|---|---|
| 中位年龄（范围，岁） | 64（41~82） | 65（34~84） |
| ≥65 岁 | 86（48.0%） | 96（53.6%） |
| 男性 | 128（71.5%） | 127（70.9%） |
| ECOG PS=0 | 124（69.3%） | 117（65.4%） |
| 鳞癌 | 87（48.6%） | 95（53.1%） |
| 非鳞癌 | 92（51.4%） | 84（46.9%） |
| 当前/既往吸烟者 | 160（89.4%） | 158（88.3%） |
| PD-L1 ≥1% | 89（49.7%） | 89（49.7%） |
| PD-L1 ≥50% | 38（21.2%） | 42（23.5%） |
| 疾病分期 IIIA | 113（63.1%） | 115（64.2%） |
| 顺铂方案 | 124（69.3%） | 134（74.9%） |
| 卡铂方案 | 39（21.8%） | 33（18.4%） |
两组基线分布总体平衡，分期以 IIIA 为主（>63%），约半数患者 PD-L1 ≥1%，鳞癌与非鳞癌比例接近。
三、疗效：EFS 显著延长
中位随访 21 个月，纳武利尤单抗+化疗组与单纯化疗组的中位 EFS 分别为 31.6 个月和 20.8 个月（疾病进展、复发或死亡风险比 HR=0.63；97.38% CI，0.43~0.91；P=0.005）。
- 1 年 EFS 率：76.1% vs 63.4%
- 2 年 EFS 率：63.8% vs 45.3%
所有预设亚组的 EFS 分析均显示纳武利尤单抗+化疗优于单纯化疗。其中 IIIA 期、PD-L1 ≥1% 与非鳞癌患者获益幅度更大；亚洲人群 HR=0.45（95% CI 0.29~0.71），为各地域中最低，提示该方案在中国/亚洲患者中的疗效值得期待。
四、疗效：pCR 显著提高
纳武利尤单抗+化疗组的 pCR 率为 24.0%（43/179；95% CI 18.0~31.0），单纯化疗组仅 2.2%（4/179；95% CI 0.6~5.6），两组差异达 21.8 个百分点（比值比 OR=13.94；99% CI 3.49~55.75；P<0.001）。
- MPR 率：36.9% vs 8.9%
- 影像学降期率：30.7% vs 23.5%
所有关键亚组（分期、PD-L1 表达、组织学类型）中，pCR 优势一致；PD-L1 ≥50% 亚组 pCR 提升最为明显（44.7% vs 4.8%，差值 40.0 个百分点）。
五、OS 初步信号
第一次预设期中分析时，纳武利尤单抗+化疗组与单纯化疗组中位 OS 均尚未达到（死亡风险比 HR=0.57；99.67% CI 0.30~1.07；P=0.008），但 P 值尚未跨越预设统计学边界 0.0033。2 年 OS 率分别为 82.7% vs 70.6%。探索性分析显示，无论分组，pCR 患者的 EFS 均显著优于非 pCR 患者；非 pCR 患者中试验组与对照组的中位 EFS 分别为 26.6 个月和 18.4 个月（HR=0.84；95% CI 0.61~1.17）。
六、安全性与手术并发症
| 不良事件 | 纳武利尤单抗+化疗 任意级别 | 3-4 级 | 单纯化疗 任意级别 | 3-4 级 |
|---|---|---|---|---|
| 所有不良事件 | 163（92.6%） | 72（40.9%） | 171（97.2%） | 77（43.8%） |
| 治疗相关不良事件 | 145（82.4%） | 59（33.5%） | 156（88.6%） | 65（36.9%） |
| 导致治疗中断 | 18（10.2%） | 10（5.7%） | 20（11.4%） | 7（4.0%） |
| 治疗相关死亡 | 0 | — | 3（1.7%） | — |
| 手术相关不良事件 | 62/149（41.6%） | 17/149（11.4%） | 63/135（46.7%） | 20/135（14.8%） |
| 导致手术延迟 | 3.4% | — | 5.1% | — |
| 导致手术取消 | 1.1% | — | 0.6% | — |
两组任意级别不良事件、3~4 级治疗相关不良事件发生率相近。最常见的 3~4 级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少症（8.5% vs 11.9%）。免疫相关不良事件总体发生率较低，多为 1~2 级（最常见为皮疹 8.5%）。试验组报告 2 例 5 级手术相关不良事件（肺栓塞、主动脉破裂各 1 例），研究者认为与试验药物无关。整体而言，加用纳武利尤单抗未明显增加手术并发症。
七、小结
在可切除的 IB-IIIA 期 NSCLC 患者中，新辅助纳武利尤单抗+含铂化疗相比单纯化疗，显著延长了无事件生存期（31.6 vs 20.8 个月）、将 pCR 率从 2.2% 提高到 24.0%，且不增加不良事件发生率、不降低手术可行性。本研究为可切除 NSCLC 新辅助免疫治疗提供了首个 III 期循证证据，并改变了 IIIA 期 N2 患者"化疗-手术"的标准路径。
小课堂：关键名词解释
pCR（pathological complete response，病理完全缓解）：原发肿瘤和取样淋巴结中残留的存活肿瘤细胞为 0%。
MPR（major pathological response，主要病理缓解）：新辅助治疗后，病理上残留存活肿瘤细胞 < 10%。
EFS（event-free survival，无事件生存）：从随机化到任意阻碍手术的疾病进展、术后疾病进展或复发、任意原因导致死亡的时间。随机化发生在术前，常用作新辅助治疗试验终点。
DFS（disease-free survival，无疾病生存）：从随机化到疾病复发或任意原因导致死亡的时间。随机化发生在术后，常用作辅助治疗试验终点。
参考文献
Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 Apr 11. doi: 10.1056/NEJMoa2202170.
